苯磺酸米洛巴林（Mirogabalin）是一种GABA类似物，可作用于电压敏感性钙离子通道复合体（普遍存在于身体各处介导疼痛转达和处置赏罚的神经系统中）的α2-δ1亚基，从而起到治疗慢性神经性疼痛的作用。

该药物由日本第一三共株式会社研发，于2019年1月8日在日本获批上市，商品名为Tarlige。主要用于治疗全身性神经病理性疼痛、糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛等。凭证相关数据显示，米洛巴林（mirogabalin）2021年全球销售达2.68亿美金，未来将进一步增添，展望峰值销售将凌驾5亿美金，其化学结构式如下：

米洛巴林质料药从结构式上可以看出，该药物分子具有三个手性中央，多个手性中央的构建是制备该化合物重点与难点。而且要害中央体（1R,5S）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（化合物I，如下图）的绝对构型的制备对于质料药工艺放大生产是一大挑战。

第一三共株式会社在专利CN101878193中果真了米洛巴林的制备要领，工艺蹊径（Scheme 1）如下：

该工艺蹊径以3-氧代己酸乙酯为起始质料，先跟烯丙基溴反映获得4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯，经还原、水解反映获得4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸。紧接着4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸消融于醋酸酐中，加入醋酸钾，加热回流关环获得外消旋3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。该外消旋体通过Horner- Wadsworth - Emmons反映引入酯基侧链，再经由迈克尔加成反映获得硝基化合物，随后通过Chiral SFC拆分获得要害的单一手性化合物。最后通过还原、Boc掩护、盐酸水解等反映获得最终产物米洛巴林。

这是米洛巴林质料药早期合成工艺蹊径，思量到Chiral SFC拆分成本高，而且目的产物收率低，后处置赏罚操作繁琐，倒霉于商业化生产。

2013年，第一三共株式会社在专利CN104245951中实验在较早的步骤中举行光学拆分构建手性中央体。以外消旋3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为底物，在还原酶、辅酶NAD等的作用下转化为非目的构型醇和目的中央体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（Scheme 2）。

可是该酶催化转化底物浓度仅60 g/L，无法知足工业化生产的要求，严重限制了米洛巴林的工业化应用。虽然现在有关酶法制备米罗巴林中央体I的研究许多，可是该反映催化底物浓度不高，因此，亟需寻找一种新的催化高浓度底物的酮还原酶。

针对现有手艺的不足，新利体育生物医药（上海）有限公司对该酶催化工艺举行一连优化，团结新利体育生物重大的酮还原酶库，我们对酮还原酶举行了多轮迭代进化，找到的KRED X酶很好的解决了米洛巴林工业化的短板，从而提供了一种操作简朴易于工业化的米洛巴林中央体I的制备要领。 

我们首先以外消旋3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（KSM1）为起始物料，在酮还原酶（KRED X）催化作用下，选择性还原(1S,5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为化合物II，保留米洛巴林中央体I，即目的化合物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。该酮还原酶转化底物浓度可高达200 g/L，转化率>98%，手性纯度>98%，后处置赏罚操作简朴，适合工业化生产。

生物酶催化手艺是实现绿色化学的最佳解决方案之一，与传统化学合成相比具有诸多优势：生物酶催化阻止使用有毒催化剂，可以使反映在温顺条件下举行，发生较少的副产物和三废，有用缩短合成蹊径,提供更高的催化效率和立体选择性，实现低成本、高质量生产。生物酶催化手艺作为绿色化学的主要组成部门，已经普遍应用于重磅药物及药物要害中央体的生产中，这也说明晰行业未来的生长趋势，嫁接生物催化手艺将会成为新药开发合成工艺历程的一个常选项。

参考文献：

1、CN101878193

2、CN102356061

3、CN104245951

4、CN202310331729.6